2. ヌクレオシド系天然物の有機合成化学

ヌクレオシド系天然物は、抗腫瘍活性をはじめとして、抗ウイルス活性や抗菌活性などの様々な有用な生理活性を有するものがあります。これらをリードとして 創薬へ展開するためには、まずこれらの天然物を合成することが出発点となります。しかしながら、ヌクレオシドを題材として有機合成を行う際には、以下に挙げるいくつかの克服すべき問題点が存在し、これらが障害となってその合成が達成されていない事が多いのが現状です。我々は、これらの問題点を克服することが創薬展開の第一の課題と考えて研究を行っています。以下にその研究を紹介します。

参考文献

•市川聡、精密有機合成化学に基づいたヌクレオシドと核酸の創薬研究、薬学雑誌、2008, 128, 1403-1430.

•Ichikawa, S. Fine Synthetic Nucleoside Chemistry Based on Nucleoside Natural Products Synthesis
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•Hirano, Shinpei; Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Structure-Activity Relationship of Truncated Analogs of Caprazamycins as Potential Anti-tuberculosis Agents. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 5123-5133.

•Hirano, Shinpei; Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Synthesis of Caprazamycin Analogs and Their Structure-Activity Relationship for Antibacterial Activity. J. Org. Chem., 2008, 73, 569-577.

•Hirano, Shinpei; Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Development of a Highly β-Selective Ribosylation Reaction without Using Neighboring Group Participation: Total Synthesis of (+)-Caprazol, a Core Structure of Caprazamycins. J. Org. Chem., 2007, 72, 9936-9946.

•Hirano, Shinpei; Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Design and Synthesis of Diketopiperazine and Acyclic Analogs Related to the Caprazamycins and Liposidomycins as Potential Antibacterial Agents. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 428-436.

•Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Nucleoside natural products and related analogs with potential therapeutic properties as antibacterial and antiviral agents. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2007, 17, 487-498.

•Hirano, S.; Ichikawa, S.; Matsuda, A. Total Synthesis of (+)-FR-900493 and Establishment of Its Absolute Stereochemistry. Tetrahedron, 2007, 63, 2798-2804.

•市川聡、核酸系抗生物質の合成研究、薬学雑誌、2006, 126, 579-595.

•Ichikawa, Satoshi and Matsuda, Akira. Synthesis of complex nucleoside antibiotics. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2005, 24, 319-329.

•Hirano, Shinpei; Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Total synthesis of caprazol, a core structure of the caprazamycin antituberculosis antibiotics. Angew. Chem., Int. Ed.  2005, 44, 1854-1856.

•Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira. Synthesis of Tunicaminyluracil Derivatives. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2004, 23, 239-253

•Ichikawa, Satoshi; Shuto, Satoshi; Matsuda, Akira. The First Synthesis of Herbicidin B. Stereoselective Construction of the Tricyclic Undecose Moiety by a Conformational Restriction Strategy Using Steric Repulsion between Adjacent Bulky Silyl Protecting Groups on a Pyranose Ring. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 10270-10280. 

•Ichikawa, Satoshi; Shuto, Satoshi; Matsuda, Akira.  A novel aldol-type C-glycosidation reaction promoted by samarium diiodide. Regioselective generation of a ulose-1-enolate from phenyl 3,4,6-tri-O-benzyl-1-thio-β-D-arabino-hexopyranosid-2-ulose. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4525-4528.

　一般にヌクレオシド5’-アルデヒドは酸性や塩基性条件下で容易に分解してしまいます。我々は温和な条件で反応が進行するヨウ化サマリウムによる新規アルドール反応を開発し、１と２からアルドール成績体３が 得られることを見出しました。さらに合成中間体３のヘキソピラノース部のコンフォメーション制御を行うことでherbicidin Ｂ（４）の初の全合成（a,b） を達成しました。また本反応を用いて、抗腫瘍・抗ウイルス・抗菌活性を有するtunicamycinのコア構造であるtunicaminyluracil（８）の効率的な合成（c） も行いました。

　Caprazamycin類 （９）は、細菌の細胞壁であるペプチドグリカンの生合成を阻害することによって抗菌活性を示します。 多剤耐性結核菌にも有効な新規結核薬のリードとして期待されているヌクレオシド系天然物です。caprazamycin類の合成の鍵段階は、β-選択的な アミノリボースの導入ですが、一般にアシル基による隣接基関与を利用したβ-リボシドの構築法はcaprazamycin類の合成には適用できません。我々はペンチリデン基の立体障害を利用したβ- 選択的リボシル化反応を開発することでこれを解決し、１０と１１からβ- リボシド１２を高立体選択的に合成することができました。さらにアミノアルデヒド１３の分子内還元的アミノ化反応によるジアゼパノン環構築を行うことで、単純な脂肪酸側鎖を有するpalmitoylcaprazol（１４） の合成を達成しました（d,e,f）。１４は caprazamycin類に匹敵する抗結核菌活性を有するうえに、MRSAやVREに対しても良好な活性を示すことがわかりました。各種誘導体を合成した結果、単純化誘導であるジケトピペラジン体１５がある種の病原菌に対して抗菌活性を示すこともわかりました。

　人類の健康福祉を維持することは、薬学領域が特に取り組まなければならない課題であると考えています。その中でも医薬品の開発は特に重要な領域であり、 有機化学の果たす役割・責任は大きいと思われます。本研究が医薬品開発に少しでも貢献できるように、日夜研究を続けています。