細胞内シグナル伝達経路においてキナーゼや転写因子などの活性はアダプター蛋白群により非常に緻密に制御されています。 アダプター蛋白群にはSH2ドメインやPTBドメインなどリン酸化チロシン残基を認識するドメインやプロリンに富む配列を持つ蛋白と結合するSH3ドメイン、さらにリン脂質結合モチーフとして膜結合性を示すPHドメインなどを有しています。

アダプター蛋白はこれら機能ドメインを介して様々な酵素の活性を制御するばかりでなく、アダプター蛋白同士の相互作用によってもシグナル伝達系を調節しています。 一方、これらアダプター蛋白の機能異常も免疫疾患や細胞のがん化をはじめとする様々な疾患の発症に深く関係しており、アダプター蛋白の機能の詳細な解明は疾患発症の分子メカニズムをひも解く鍵となり得ます。

2003年にSignal-Transducing Adaptor Protein-2(STAP-2)がクローニングされ、細胞内シグナル伝達経路における新たなアダプター分子として現在注目されています。STAP-2は、胎性肝cDNAライブラリーを用いた酵母two-hybrid法により、c-fms結合分子として同定されたアダプター蛋白で、乳癌特異的チロシンキナーゼBrk（Breast tumor kinase）の基質であるBKS（Substrate of Brk）のマウスホモローグです。マウスSTAP-2は411アミノ酸、ヒトSTAP-2では403アミノ酸により構成されており、N末端側からPHドメイン（リン脂質結合性を示す）、 SH2様ドメイン（リン酸化チロシン残基との結合に関与する）、C末端側にプロリンに富むドメイン（SH3ドメインを有する蛋白との結合に関与する）を有しています。以前にクローニングされたもうひとつのSTAPアダプターファミリー蛋白であるSTAP-1が造血系特異的な発現を示すのに対し、STAP-2の発現は多くの組織において認められる点から、STAP-2の種々の組織・細胞系列でのシグナル伝達系への関与が考えられます。

STAP-2は、B細胞分化因子であるIL-6のシグナル伝達分子であるSTAT3の転写活性を正に調節することで、IL-6による肝細胞での急性期応答炎反応の促進・維持に関与していることが明らかとなっています。また、IL-2やエリスロポイエチン造血系、免疫系の維持に重要なシグナル伝達分子STAT5の活性を負に調節します。 特に、免疫反応に重要な胸腺細胞のIL-2依存的な増殖を調節することも分かりました。さらに、ラット由来の好塩基球細胞を用いた研究から、IgEレセプターのシグナル伝達、いわゆるアレルギー反応をSTAP-2が負に制御することが示されており、アレルギー反応にも関与していることが示唆されています。

これまで抗体産生に関与するIL-6やT細胞増殖分化に作用するIL-2の機能調節等、獲得免疫とよばれる免疫応答でのSTAP-2の役割をこれまでに明らかにしてきましたが、最近、自然免疫（感染初期に誘導される免疫反応）にも関与していることが明らかとなっております。自然免疫系において、種々の外来微生物由来の特異的な物質は、TLRを介して認識されシグナルを伝達し、炎症性サイトカイン等を産生することで免疫系細胞を活性化します。細菌細胞壁成分であるリポ多糖を認識するTLR4からのシグナル伝達経路において、STAP-2が下流のシグナル伝達分子と相互作用し、TLR4シグナルを増強させることが明らかとなりました。すなわちSTAP-2は獲得免疫に関与するだけでなく、自然免疫においても機能し、わたしたちの身体の生体防御機構において重要な役割を果たしています。

免疫系細胞、特にT細胞における細胞接着や細胞遊走反応は炎症の演出やリンパ系組織の構築において重要な役割を担っています。興味深いことに、このT細胞における接着・遊走反応にもSTAP-2が関与していることが明らかとなってきました。また、T細胞の過剰な活性化はアレルギーや自己免疫疾患発症の原因ともなりますが、そのためT細胞では活性化細胞死AICD(activation-induced cell death)と呼ばれる恒常性維持機構が存在します。T細胞内のSTAP-2はこのAICDを調節することもわかってきました。すなわち、STAP-2が種々の免疫疾患の発症に関与し、免疫疾患治療薬の標的となりうる可能性が考えられています。

一方で、STAP-2はEpstein-Barrウイルス産物であるLMP1 と相互作用し、その機能発現を調節することもわかりました。さらにSTAP-2が乳がん細胞や慢性骨髄性白血病細胞の増殖調節に関与することも明らかになっています。 わたしたちは、今後、自然免疫から獲得免疫をリンクする新規アダプター分子STAP-2のより詳細な機能解析を行い、これらSTAP-2の研究が免疫疾患の病因解明だけでなく、種々のがん治療薬開発の一助となることを期待しています。図には新規アダプター分子STAP-2の免疫シグナル伝達系における多彩な生物学的機能を示しています。

Activities of kinases and transcription factors are precisely controlled by a group of adapter proteins in the intracellular signaling pathways. Adaptor proteins contain domains that recognize phosphorylated tyrosine residues, including SH2 and PTB domains, an SH3 domain that binds to proteins containing a proline-rich sequence, and a PH domain that exhibits membrane binding as phospholipid binding motifs. Adaptor proteins control activities of various enzymes via these functional domains, and regulate signaling pathways by interacting with other adapter proteins. Abnormalities in the functions of these adaptor proteins are strongly related to the development of immunological diseases, cancer, and other diseases. Therefore, clarification of detailed functions of adaptor proteins is likely to be key in revealing the molecular mechanisms of disease development.

Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2), cloned in 2003, is attracting attention as a novel adaptor molecule in intracellular signaling pathways. STAP-2 is an adaptor protein identified as a c-fms binding molecule by a yeast two-hybrid system that used an embryonic liver cDNA library. It is a mouse homolog of BKS, a substrate of breast cancer-specific tyrosine kinase Brk (breast tumor kinase). Murine and human STAP-2 consists of 411 and 403 amino acids, respectively, and it has a PH domain at the N terminal that binds to phospholipids, an SH2-like domain that binds to phosphorylated tyrosine residues, and a proline-rich domain at the C terminal that binds to proteins with a SH3 domain. STAP-1, another STAP adaptor family protein that was previously cloned, shows hematopoietic system-specific expression, in contrast to STAP-2 expression that is observed in many tissues. This suggests that STAP-2 is associated with signaling pathways in various tissues and cell lines. It was demonstrated that STAP-2 promotes and maintains IL-6-induced acute-phase responses and inflammatory responses in liver cells by positively regulating the transcription activity of STAT3. It negatively regulates the activity of STAT5, an important signaling molecule for the maintenance of IL-2, erythropoietin (a hematopoietic system factor), and the immune system. Furthermore, STAP-2 regulates the IL-2-dependent proliferation of thymocytes that are important for T cell responses. A study in rat-derived basophils showed that STAP-2 negatively controls signaling from IgE receptors, suggesting the involvement of STAP-2 in allergy reactions. Thus far, roles of STAP-2 in acquired immunity immune responses have been demonstrated, including IL-6 association with antibody production and regulation of IL-2 functions related to proliferation and differentiation of T cells. More recently, it was revealed that STAP-2 is also associated with innate immunity. In innate immunity, immune cells are activated when specific substances derived from foreign microorganisms are recognized and signaling occurs via TLR, and inflammatory cytokines are produced. STAP-2 enhances TLR4 signaling by interacting with downstream signaling molecules in the TLR4 signaling pathway, which is triggered by a component of bacterial cell walls, lipopolysaccharides. Thus, STAP-2 is involved not only in acquired immunity but innate immunity, playing an important role in the biological defense mechanisms of our bodies. Adhesion and migration of immune cells, especially T cells, are important in the inflammatory process and formation of lymphatic tissues. Interestingly, association of STAP-2 in T-cell adhesion and migration has also been revealed. Excessive activation of T cells can cause allergies and autoimmune diseases, and the activation of T cells is regulated by a homeostatic mechanism called activation-induced cell death (AICD). Recent studies have shown that STAP-2 in T cells also regulates AICD, suggesting STAP-2 might be a target molecule for the treatment of immune diseases. STAP-2 also interacts with LMP1, a byproduct of the Epstein-Barr virus, and regulates its functional expression. Involvement of STAP-2 in the regulation of breast cancer cell and chronic myelogenous leukemia cell proliferation has also been demonstrated. We hope the results from our study of the detailed functions of the novel adaptor molecule STAP-2, that links innate immunity to acquired immunity, will help identify the etiology of immunological diseases and the development of anticancer agents. The Figure 3 below shows pleiotropic biological functions of the novel adaptor molecule STAP-2 in relation to immune system signaling.