北海道大学大学院 薬学研究院 衛生化学研究室

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研究概要Research

免疫系シグナルの活性化機構の解明とその制御法の開発に向けて

Manipulating the immune response by controlling signal transduction to fight autoimmune diseases, infection and cancer

はじめにIntroduction

種々の細胞は細胞外からの様々な情報を受けとり、増殖分化を経て最終的機能分化を終えます。最終分化した細胞もまた様々な細胞外シグナルにより組織、器官での機能を坦っています。このような細胞間情報伝達物質としてサイトカイン、増殖因子、ホルモンや接着分子群等があります。

なかでもサイトカインは液性蛋白で、産生細胞と標的細胞が近く、比較的局所的な細胞間の情報交換を担う分子群です。サイトカインは一般に様々な細胞に作用し、その標的細胞に応じて異なった活性を示します(機能の多様性)。また一種類の細胞が異なるサイトカインの刺激に応じて同一の機能を示す特徴(作用の重複性)を有しています。各々のサイトカインシグナル伝達系のクロストークにより個々の細胞の増殖、分化、細胞死は厳密に制御され、異なる細胞群がサイトカインのバランスのもとに調和を保つことが、生体が神経、免疫、内分泌系にみられるような高次機能を形成し、維持するために非常に重要です。

サイトカインのシグナルは、標的細胞表面上のサイトカイン受容体にサイトカインが結合することにより、複数の細胞内シグナル伝達系が活性化され細胞内に伝わり、標的の遺伝子発現を誘導します。特にJAK/STATシグナル伝達系は、サイトカインの最も主要な細胞内シグナル伝達系です。この経路においては、主にレセプターに恒常的に会合するJAKチロシンキナーゼが、その主要基質である転写因子STAT蛋白をチロシンリン酸化し、リン酸化されたSTAT蛋白は核に移行し、標的遺伝子の転写活性化を誘導します。

哺乳動物ではJAK1,JAK2,JAK3、TYK2といった4種のJAKキナーゼファミリー蛋白が存在し、STATファミリー蛋白にはSTAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6の7種が知られています。1990年代初めに同定されたJAK/STATシグナル伝達系も現在ではJAK およびSTATに対する様々な制御蛋白群や、他のシグナル伝達系により調節を受けていることが明らかにされています。そのため、これら制御蛋白の変異や欠損は、種々の疾患として発症することも明らかになっています。

サイトカインの異常産生やシグナル異常はアレルギーや自己免疫など種々の免疫疾患だけでなく、癌を始めとする種々の病気の発症に深く関わっています。私たちはこのようなサイトカインのシグナル伝達系の制御機構を詳細に解析し、新たな創薬ターゲットを発見し、病気の発症を人為的に制御することを目的として研究を進めています。 図には種々のサイトカインとJAK/STATシグナル伝達系の概要を示しています。

Various types of cells receive numerous types of information from the external environment that induce proliferation and terminal differentiation. Cells that undergo final differentiation are also affected by extracellular signals and become responsible for certain functions in tissues and organs. Examples of these intracellular messengers are cytokines, growth factors, hormones, and groups of adhesion molecules. Cytokines are a group of protein molecules responsible for relatively focal intracellular communication and their target cells are similar to the cytokine-producing cells. They generally affect various types of cells and exhibit different activities depending on the target cell (pleiotropy). They are also characterized by redundancy, i.e., one type of cell can exhibit the same function in response to stimuli from different cytokines. Crosstalk among cytokine signaling pathways that strictly control cellular proliferation, differentiation, death, and coordination of different groups of cells under balanced cytokine activities is very important for living organisms to maintain high-order functions in the nervous, immune, and endocrine systems.

Cytokine signals: When cytokines bind to cytokine receptors found on the surface of the target cells, intracellular signaling pathways are activated and intracellular messaging occurs, which induces expression of the target gene. In particular, the JAK/STAT signaling pathway is the main intracellular signaling pathways for cytokines. In these pathways, JAK protein tyrosine kinase that is constantly bound to receptors is involved in tyrosine phosphorylation of STAT transcription factor proteins, the main substrate. Phosphorylated STAT proteins move into the nucleus and induce activation of target gene transcription. Mammals have four families of JAK kinase proteins (i.e., JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2) as well as seven families of STAT proteins (i.e., STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, and STAT6). The JAK/STAT signaling pathway discovered in the early 1990s is now known to be regulated by various proteins controlling JAK and STAT. In addition, mutation and deficiency of these control proteins have been demonstrated to trigger various diseases. Abnormal cytokine production and signaling are strongly associated with various immunological diseases such as allergy and autoimmune diseases, as well as the development of cancer and other diseases. We have thoroughly analyzed the control mechanisms of cytokine signaling pathways with the aim of discovering a novel pharmacotherapeutic target to control the development of cancer and immunological diseases. The figure 1 below shows activation of the JAK/STAT signaling pathways by various cytokines.