7. エーテル脂質の生理機能と生合成経路

哺乳類脂質の多くは，脂肪酸がグリセロール骨格とエステル結合した構造をもつ。一方，一部の脂質では，炭化水素鎖として脂肪族アルコールが用いられ，グリセロール骨格とエーテル結合を形成する。このような脂質は総称してエーテル脂質と呼ばれる。エーテル結合はエステル結合に比べて加水分解に対する耐性が高く，化学的に安定である。過酷な環境で生息することの多い古細菌において脂質がエーテル型であることを考えると，エーテル脂質の安定な結合はそのような環境下で有利に機能すると考えられる。一方で，加水分解されにくいという性質は，合成と分解のバランスによって恒常性（ホメオスタシス）を維持するという観点からは不利に働く可能性がある。それにもかかわらず生体内にエーテル脂質が存在することは，エステル型脂質では代替できない役割をエーテル脂質が担っていることを強く示唆している。しかし，エーテル脂質の生理的意義や，それらが生体機能を制御する分子機構の多くは，いまだ十分には解明されていない。

哺乳類に存在するエーテル脂質としては，プラズマロージェン（プラズメニルコリンおよびプラズメニルエタノールアミン），それらのプラズマニル体，血小板活性化因子（PAF），アルキルジアシルグリセロール，アルキルトリアシルグリセロール，GPI アンカー，セミノリピドなどが知られている（図18A）。この中でプラズマロージェンは量的に最も豊富であり，生体膜を構成するリン脂質の約 15–20 %を占めるとされ，特に脳（ミエリン），心臓，骨格筋に多く存在する。プラズマロージェンの産生に関与する遺伝子に変異が生じると，近位四肢短縮，先天性白内障，重度の発達遅滞を主徴とする近位型点状軟骨異形成症が発症することからも，その生理的重要性が示されている。

脂肪族アルコール産生におけるFAR1 と FAR2 の役割の違い

生化学研究室では，マイバム脂質の研究過程において，脂肪族アルコール産生を触媒する脂肪族アシル CoA 還元酵素 FAR1 および FAR2 に着目し，両酵素の基質特異性の違いの解明ならびに KO マウスの作製と解析を行ってきた。すでに「5. マイバム脂質によるドライアイ防止」の項で述べたように，FAR1 は主に炭素数 20 以下の長鎖脂肪族アルコールの産生に，FAR2 は炭素数 21 以上の極長鎖脂肪族アルコールの産生に関与する（図18B）¹⁾。Far2 KO マウスはドライアイを呈し，そのマイバム脂質では極長鎖脂肪族アルコールを含むワックスモノエステルや，タイプ 1ω，タイプ 2α，タイプ 2ω ワックスジエステルがほぼ消失する¹⁾。一方，Far1 KO マウスでは，プラズマロージェンやセミノリピドなどのエーテル脂質の産生が障害され，ミエリン形成不全，骨硬化遅延，精子形成不全を呈する（詳細は下記）。

プラズマロージェン産生における FAR1 の役割

エーテル脂質に含まれる脂肪族アルコールは主に長鎖であることから，エーテル脂質量は Far1 KO マウスにおいて著しく減少する一方で，Far2 KO マウスではほとんど影響を受けない。例えば，Far1 KO マウスの脳では，プラズメニルエタノールアミン量は野生型マウスの約 8 %まで低下し，これに伴ってジアシル型ホスファチジルエタノールアミンが増加する²⁾。Far1 KO マウスの多くは成体まで生存できず，ミエリン形成不全と胎生期における骨形成異常を示す²⁾。

エーテル脂質生合成経路で働く新規アルキルグリセロンリン酸還元酵素 DHRS7

エーテル脂質生合成経路の第三段階を担うアルキルグリセロンリン酸還元酵素として，これまで DHRS7B が知られていた。生化学研究室では，新たなアルキルグリセロンリン酸還元酵素として DHRS7 を同定した³⁾。DHRS7B が主にペルオキシソームに局在するのに対し，DHRS7 は小胞体に局在する。さらに，プラズマロージェンの脂肪酸分子種の産生において，両酵素は異なる寄与を示す。DHRS7 は脂肪酸部分が C18:1 の分子種の産生に最も大きく寄与し，次いで C16:0 および C22:6 の分子種に寄与するのに対し，DHRS7B は幅広い分子種の産生に関与する³⁾。

セミノリピドによる精子形成

セミノリピドは精巣特異的に発現するエーテル糖脂質であり，精子形成に必須の役割を果たすことが知られている。しかし，セミノリピドに含まれるアルキル鎖およびアシル鎖の分子種多様性，産生される精子形成段階，ならびにアルキル基合成に関与する FAR アイソザイム（FAR1 または FAR2）については，ほとんど明らかにされていなかった。そこで，我々は Far1 KO マウスを用いてこれらの解明を行った。

Far1 は精原細胞，精母細胞，精子細胞のすべてで発現し，雄の Far1 KO マウスは不妊を示す⁴⁾。Far1 KO マウスは精巣上体に精子を欠き，精巣は小型化し，精細管内には多核細胞や空胞が認められる。野生型マウス精巣におけるセミノリピドの 90％以上はアルキル鎖，アシル鎖ともに C16:0 の分子種であり，これらのセミノリピドは精子形成過程のすべての精細胞種に存在する。一方，Far1 KO マウスではセミノリピドは完全に消失し，代わりにエステル型スルホガラクトシルジアシルグリセロールが産生される。以上のように，FAR1 はセミノリピド合成および正常な精子形成に不可欠な役割を果たす。

結語

以上，生化学研究室では FAR1 と FAR2 の異なる役割（図18B），セミノリピドの分子種の解析，ならびにエーテル脂質生合成経路における新規酵素の同定を行ってきた。これらにより，エーテル脂質がクラスおよび分子種特異的に生体機能を制御する重要な脂質群であることが示された。

研究業績

1. Otsuka K, Sawai-Ogawa M, Kihara A. (2022) Formation of fatty alcohols—components of meibum lipids—by the fatty acyl-CoA reductase FAR2 is essential for dry eye prevention. FASEB J, 36, e22216.（プレスリリース原稿）
2. Takahashi T, Otsuka K, Sassa T, Kihara A. (2025) Acyl-CoA reductase Far1 deficiency impairs ether lipid production and hypomyelination in mouse brains. Mol Cell Biol, 45, 495–510.
3. Takahashi T, Otsuka K, Sassa T, Kihara A. (2026) The acyl- and alkyl-glycerone phosphate reductase DHRS7 is involved in the production of distinct plasmalogen species from DHRS7B. J Cell Sci, 139, jcs264759.（JCS の Research Highlight に選出）
4. Tamazawa A, Naganuma T, Otsuka K, Takahashi T, Sassa T, Kihara A. (2025) Fatty acyl-CoA reductase FAR1 is essential for the testicular seminolipid synthesis required for spermatogenesis and male fertility. J Biol Chem, 301, 108538.