＜1＞ “核酸医薬”と“蛋白質医薬”の学問・研究面での融合イノベーションによる「次世代バイオ（バイオ融合）医薬品の開発を目指しています。 この研究を通しバイオ医薬のイノベーション・次世代の創薬研究リーダーを育成していきます。そこで次世代バイオ医薬開発に特化した３つの柱
- 大学院講義 総合バイオ医薬学講義の開講
- 産学官連携インターンシップ（国内）
- グローバル教育（海外の大学、企業へのインターンシップ・外国人講師による英語による講義）
を軸とする教育プログラムを確立していきます。
図1：マラリア原虫の模式図
図2：共同研究先：大阪大学蛋白質研究所のNMR装置
＜2＞ マラリア感染症を引き起こすマラリア原虫はアピコンプレックス門に属し、葉緑体が退化したと考えられている四重包膜に囲まれた二次共生色素体：アピコプラストを持っています。 アピコプラストで使用されるタンパク質の大部分は小胞体で合成された後、様々な膜透過関連因子（タンパク質群）と複合体を形成しアピコプラスト内へと運ばれていきます。 我々は、アピコプラストへのタンパク質輸送で起きる「トランジット配列と膜透過関連因子との複合体形成」のメカニズムを、NMRスペクトル解析（図２）とX線結晶構造解析を組み合わせた構造生物学的研究により解明を目指しています。 アピコプラストは、マラリア原虫をはじめとするアピコンプレックス門がもつユニークなオルガネラであり、ここへタンパク質輸送では、他の生物種では見ることのできない分子認識メカニズムが使われている可能性があります。 マラリア原虫がこのようなユニークな細胞内小器官を持ちヒトとは異なる原核生物型の生合成反応系を持つことから、アピコプラストへ輸送されるタンパク質の輸送メカニズムを解明することは、ヒトへの副作用の少ない抗マラリア薬の開発に対し、重要な情報を提供できる可能性をもっています。
＜3＞ 免疫細胞に発現する表面受容体と病原体や自己タンパク質などのリガンドとの相互作用に関して構造学的研究、さらにはその情報を利用し新規薬剤の探索を行っています。
- 主に抗原提示細胞に発現しており、結核菌表面に存在する糖脂質を認識するC型レクチン受容体MincleやMCLの構造解析を行いました。その結果、他の免疫細胞受容体に見られないメカニズムで糖脂質を認識することを明らかにしました (図１)。
- ペア型受容体（細胞外領域はアミノ酸の相同性が高いが、一方で細胞内領域はITAM/ITIMなど持ち反対のシグナルを伝達します免疫細胞受容体群）。そのリガンドとの相互作用に関する構造解析的研究を行っています（図２）。
- 上記の構造情報を用いて、新規免疫賦活剤や抑制剤の開発を行っています。合成したリガンド類似体や化合物ライブラリーを用いて表面プラズモン共鳴、等温カロリーメトリー法など生化学的、物理化学的手法を用いて探索を進めています。
図1
図2
＜4＞ Artificial oligonucleotides are promising candidates for future therapeutics due to their tendency to target specific disease-related genes. The first report of an oligonucleotide to silence a gene was revealed in 1978, when Zamenick and Stephenson discovered that a 13-mer synthetic oligonucleotide can inhibit the expression of Rous sarcoma virus 35S RNA. Recent advances in nucleic acid researches have generated large variety of molecules with interestingly unique properties that can be utilize to synthesize oligonucleotides with desirable properties. However, the successful application of oligonucleotides into therapeutics has remained challenging due to various problems like susceptibility towards serum nucleases, renal clearance, and non-specific biodistribution. In particular, the major problem in the development of siRNA therapeutics is the efficiency of the delivery system. Several efforts including viral vectors and non-viral vectors (like high pressure intravenous injection, liposomal formulation etc) have not met with great success and raised issues on safety of their use. My research interest is to develop an efficient ‘voyage’ by synthesizing a plausible siRNA bioconjugate for the targeted delivery of the artificial oligonucleotides into cells. Furthermore, I am interested to design and synthesize modified nucleosides, nucleotides and nucleic acids that would be applicable for various nucleic acid-based technologies and suitable for enhancing ‘drug-like properties’ of an oligonucleotide therapeutic such as enzymatic stabilities, binding to cellular and serum proteins, biodistribution, circulation life, and so on.
＜5＞ ある種のウイルスは宿主細胞へ侵入する際、標的細胞に発現している特異的な分子を認識し、受容体として利用しています。例えばモルビリウイルス属の麻疹ウイルスや犬ジステンパーウイルスは、免疫細胞に発現しているSLAMを介して感染するほか、 上皮細胞のNectin4を利用することが明らかになっています。これらのウイルスの感染予防にはワクチン接種が非常に効果的ですが、特に医療が未発達な途上国等において、感染後の有効な治療法はありません。 我々はモルビリウイルスをはじめ、インフルエンザウイルスや単純ヘルペスウイルス、狂犬病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスといったウイルスが細胞へ侵入する機構を詳細に研究し、この過程を阻害することで感染の拡大や症状の進行を抑制することができる薬剤の開発を目指しています。
